FOSFORILANDO: Sempre o potássio

2 jun

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Lembra daquelas aulas de Bioquímica e Fisiologia que insistiam em falar sobre o íon potássio (K+), seus transportadores, canais e bombas? Assunto um pouco chato, não é mesmo? Afinal de contas, nunca ficou muito claro qual é a relevância da homeostase do K+ na fisiopatologia ou na terapia das doenças. Sendo assim, poderíamos chamar esse post de “O curioso caso do potássio” ou “Esqueceram de mim”, mas A Sala Vermelha achou mais interessante utilizar o filme “Sempre ao seu lado”, e você já já vai entender o porquê.

Porém, antes de falarmos sobre a linda história do cãozinho Hachi e seu dono, o professor Parker, precisamos esclarecer algumas coisas.

Quando pensamos em ciclo circadiano geralmente o que vem à nossa cabeça são processos fisiológicos envolvendo hipotálamo, melatonina, cortisol, GH, dentre outros, não é mesmo? Pois é… Mas e se eu te falasse que esse ciclo também possui uma íntima relação com a homeostase do K+?

Mais do que íntima, dentre as diversas vias metabólicas ligadas ao ciclo circadiano, a excreção renal de potássio é uma das mais estáveis do corpo humano [1]. E como será que esse ritmo se comporta?

Se você pensou que a excreção é maior durante o dia, já que é nesse período que estamos mais ativos e realizamos a maior parte das refeições, você está mais ou menos certo!

Isso porque, diferente do que você achou ali em cima, diversas pesquisas sugerem que o ciclo circadiano de excreção de K+ é, de certa forma, independente dos padrões de ingestão ao longo do dia [2]! Calma, é assim mesmo. Também fiquei um pouco chocado com essa informação… Mas, de fato, quando indivíduos se alimentam em um ambiente totalmente controlado e estável (luminosidade, temperatura e conforto) e com uma mesma refeição a cada 6h, o ritmo de excreção urinária de K+ é muito superior durante o dia em relação à noite (figura 1). Sendo assim, majoritariamente temos maiores concentrações sanguíneas desse íon no período noturno [1,2].

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Esse dado nos faz pensar que, por trás da função renal, há um relógio central, representado pelo hipotálamo, cuja função é regular geneticamente a produção de canais e transportadores de K+ durante um período de 24 horas [1,3]. (figura 2)

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Figura 2. Ilustra a influência do hipotálamo sobre a transcrição gênica de transportadores renais de K+.

 

Só que, muito além disso, o Fosforilando de hoje quer mostrar pra você que, desde a realização dessas pesquisas, muitos outros estudos aconteceram e diversas revelações sobre o metabolismo do potássio foram feitas.

Dentre elas, há uma que nos chamou muita atenção por estar diretamente relacionada a uma das maiores causas de morte em todo o mundo.

Falaremos então sobre a morte súbita cardíaca resultante de arritmias ventriculares, que é a principal causa de mortes por cardiopatias, sendo assim um dos mais importantes problemas da saúde global [4].
Para quem não assistiu ou não se lembra, o dono do cãozinho Hachi morre pela manhã enquanto dava aula, vítima de um ataque súbito cardíaco. E esse é justamente o elo entre esse filme A ciência, sabe por quê? Porque a incidência desse fenômeno exibe uma “variação diurna” tanto nas causas hereditárias (Síndrome do QT longo) como nas adquiridas (insuficiência cadíaca), assim como vários outros parâmetros cardíacos, como frequência cardíaca, pressão arterial, tonicidade vascular e intervalo QT [5]. Sabe-se que, na maior parte da população, os óbitos causados por arritmias ventriculares aumentam bruscamente entre 7h e 11h e possuem um segundo pico menor entre 17h e 18h [5].

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A primeira coisa que vem à nossa mente é: por que existe esse padrão?

Ora, Bruno, o predomínio matinal desses eventos decorre do aumento da atividade do sistema nervoso simpático pela manhã, que acaba gerando uma instabilidade elétrica no coração [5].

Excelente! Isso de fato acontece. Mas a Sala Vermelha não ficou satisfeita somente com essa explicação já tão consagrada. Diante disso, voltamos nossa atenção para a homeostase mais curiosa do corpo humano, a do K+, e nos deparamos com algo surpreendente:

Um estudo publicado pela revista Nature, em 2012, se mostrou promissor na descoberta da relação entre o ciclo circadiano e a susceptibilidade a arritmias ventriculares. Pesquisadores conseguiram identificar um fator de transcrição chamado de Klf15 (isolado em ratos), que, por influência do ciclo circadiano (figura 4), controla a expressão de uma subunidade (KChIP2) de um canal de K+ no coração [4].

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Admito que esses nomes estranhos assustem, mas o Fosforilando está aqui pra te ajudar! Em outras palavras: foi provado que o ciclo circadiano influencia a produção de proteínas que transportam K+ no tecido cardíaco.

Esses canais transportadores são responsáveis por gerar um efluxo transitório desse íon nas células cardíacas. Isto é, durante um curto intervalo de tempo, os canais se abrem, o K+ sai do interior dos cardiomiócitos, e logo depois eles se fecham, bloqueando a sua evasão. Vale lembrar que, essa saída transitória de K+ do interior das células do coração é fator determinante para o processo de repolarização cardíaca, garantindo as alterações elétricas necessárias para a geração de cada batimento.

Como podemos ver no gráfico acima, a expressão do fator de transcrição aumenta muito entre 7h e 12h, horário em que a maioria das arritmias ventriculares ocorre. Podemos pensar assim: da mesma forma que todas as tardes o fiel cão Hachi vai à estação de trem esperar por seu dono, todas as manhãs nosso fiel organismo aumenta a expressão de um elemento responsável por alterar a repolarização cardíaca.

O estudo, por sua vez, foi um pouco além e demonstrou também que o excesso ou a deficiência do Klf15 geram instabilidade elétrica, pois alteram o tempo e o padrão de repolarização das células, facilitando a ocorrência de arritmias ventriculares [4].

Qual é a conclusão que podemos tirar dessas descobertas?  De maneira simplória, podemos inferir que diante da complexidade que envolve os mecanismos elétricos do coração e todas as influências metabólicas que os cercam, esse estudo foi capaz de trazer uma ligação direta entre o ciclo circadiano, a atividade do canal de K+ e a instabilidade elétrica, frequentemente associados à morte súbita cardíaca.

Na prática, esses dados podem servir de base para pesquisas futuras que busquem prevenir e tratar as arritmias cardíacas por meio da influência do ciclo circadiano, e quem sabe impedir que histórias tristes como a do Hachi e seu dono continuem a acontecer por aí…

Referências Bibliográficas
[1] – Ingelfinger, J. et al. An Integrated View of Potassium Homeostasis. New England Journal of Medicine, v. 373, n. 1, p. 60-72, 2015.
[2] – Moore-Ede MC. Physiology of the circadian timing system: predictive versus reactive homeostasis. Am J Physiol 1986;250: R737-R752.
[3] – Gumz, M.Rabinowitz, L. Role of Circadian Rhythms in Potassium Homeostasis.      Seminars in Nephrology, v. 33, n. 3, p. 229-236, 2013.
[4] – Jeyaraj, D. et al. Circadian rhythms govern cardiac repolarization and arrhythmogenesis. Nature, v. 483, n. 7387, p. 96-99, 2012.
[5] – Muller, J. et al. Circadian variation in the frequency of sudden cardiac death. Circulation, v. 75, n. 1, p. 131-138, 1987.

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