Sepse – Por trás das recomendações: uma nova saga

20 set

A wounded Leonidas (GERARD BUTLER) roars his defiance at the Persian invaders in Warner Bros. Pictures’, Legendary Pictures’ and Virtual Studios’ action drama “300,” distributed by Warner Bros. Pictures. PHOTOGRAPHS TO BE USED SOLELY FOR ADVERTISING, PROMOTION, PUBLICITY OR REVIEWS OF THIS SPECIFIC MOTION PICTURE AND TO REMAIN THE PROPERTY OF THE STUDIO. NOT FOR SALE OR REDISTRIBUTION

E aí? Já sabe tudo sobre as novas definições, os protocolos atuais e antigos, e os conflitos entre as grandes sociedades continentais? Os textos da Saga Sepse Wars , do meu amigo Pedro, realmente deixam bem claro cada nuance desta revolução que vem ocorrendo. Mas você já se perguntou o que se passa por trás dessas mudanças práticas e “macroscópicas”? Já se indagou como ocorre a famosa disfunção orgânica de que tanto se fala? Já pensou em como cada intervenção proposta atua nesse cenário?

Essas e mais várias outras perguntas são respondidas, em parte, pela resposta inflamatória e imune, que, apesar de ainda ser muito individualizada de acordo com o organismo e relativamente obscura, nos ajuda a tirar várias dúvidas práticas. [1]

Para começar, o paradigma imunológico classicamente aceito da sepse, estabelecido, em 1992, por Roger Bone e colaboradores [2], sugere que a mesma está presente quando a ativação de vias inflamatórias sistêmicas é deflagrada por uma infecção, independentemente do tipo e das condições da mesma. Essa visão de que sepse é uma síndrome que está indiretamente relacionada à infecção subjacente é refletida na figura clássica proposta, também, por Bone.

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SIRS. Adaptado de Angus DC, et al. Crit Care Med 2001;29:1303-10

Apesar de não ser tão simples assim e atualmente sabermos que tanto o tipo de infecção quanto o tipo de resposta inflamatória interferem no surgimento da sepse, essa máxima ainda é aceita. [3]

Fique calmo, explicarei depois a diferença entre os modelos descritos! Mas, antes disso, por que não falarmos da resposta inflamatória em si? A inflamação é resultado da resposta do organismo a uma agressão, seja infecciosa, isquêmica ou traumática, e se dá a partir de células do sistema imune, podendo ou não provocar danos ao organismo. No contexto de sepse, a inflamação começa a partir de uma infecção. [4]

Imagine a cena de um exército tentando invadir um novo território. Os primeiros do local a reconhecerem essa invasão são os soldados de guarda. Inicialmente, são pegos de surpresa, não conseguindo eliminar a grande quantidade de invasores e sendo facilmente aniquilados. Mas, uma vez que a informação chega ao oficial comandante, a defesa recebe ordens e torna-se muito mais forte, organizada e séria, com grande potencial de combater os intrusos.

Captain (VINCENT REGAN, third from right), Leonidas (GERARD BUTLER) and Stelios (MICHAEL FASSBENDER) take their places at the front of the deadly Spartan phalanx in Warner Bros. Pictures’, Legendary Pictures’ and Virtual Studios’ action drama “300,” distributed by Warner Bros. Pictures. PHOTOGRAPHS TO BE USED SOLELY FOR ADVERTISING, PROMOTION, PUBLICITY OR REVIEWS OF THIS SPECIFIC MOTION PICTURE AND TO REMAIN THE PROPERTY OF THE STUDIO. NOT FOR SALE OR REDISTRIBUTION.

Nosso sistema imunológico funciona como uma estrutura semelhante a essa. Uma bactéria invasora, ao entrar em contato com o organismo, através dos seus PAMPS (produtos moleculares associados ao patógeno) ou DAMPS (produtos moleculares associados ao dano) gerados pela invasão, é reconhecida pelas primeiras células de defesa, componentes da imunidade inata. Essas células são um pouco atrapalhadas, desorientadas e o único jeito de defenderem alguma coisa é atacar o que enxergam pela frente. São os macrófagos (os soldados de guarda) e os neutrófilos (os primeiros soldados a chegarem).

No entanto, alguns macrófagos são mais espertos.

Conhecidos como apresentadores de antígenos, eles conseguem capturar informações-chave da invasão e mandá-las, via MHC II, para o general, o comandante do nosso sistema imune: o linfócito T CD4+.

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Esse linfócito absorve essas informações, treina e orquestra todos os soldados e oficiais do sistema imunológico. Estimula, por exemplo, linfócitos B a produzirem poderosos e precisos anticorpos e dá “superpoderes” aos macrófagos, que se tornam muito mais específicos e capazes de atacar os invasores. [5]

Olhando dessa forma, parece que o nosso sistema imune é perfeito, não é?

Pois bem, nem sempre. Ele pode ser eficiente e combater os invasores, como pode ser fraco e não conseguir se defender; também pode ser tão ativado e tão reativo que se autoconsome rapidamente e é extinguido, sendo incapaz de oferecer defesa.

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Olhando para os gráficos abaixo, vamos imaginar as seguintes situações: [1]

GRÁFICO A: Nós somos saudáveis, nosso sistema imunológico é bom e conseguimos combater a maioria das infecções.

GRÁFICO B: Semelhante à situação A, somos normais e nosso sistema de defesa funciona adequadamente. No entanto, somos invadidos por bactérias extremamente agressivas e nossa resposta imunológica é tão intensa que apresentamos um curso dramático e falecemos antes de sequer chegarmos a um estágio de imunossupressão. Esse é o curso dos doentes sépticos que apresentam a síndrome de Waterhouse-Friderichsen.

GRÁFICO C: Nesta situação, nosso organismo se encontra em um estado de imunossupressão importante, que ocorre, por exemplo, em pacientes com síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) e receptores de órgãos transplantados. Esses indivíduos, quando são invadidos por bactérias que não causariam grandes problemas em pessoas saudáveis, podem ir a óbito facilmente.

GRÁFICO D: Pessoas normais e saudáveis, mas que não têm seus focos infecciosos controlados (Ex: apendicite supurada que deveria sofrer intervenção cirúrgica, mas não é feito nada), podem apresentar respostas imunológicas adequadas, mas insuficientes para a carga infecciosa existente.

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GRÁFICO A

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GRÁFICO B

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GRÁFICO C

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GRÁFICO D

Essas respostas imunológicas variam muito de pessoa para pessoa e dependem, ainda, da idade, do estado do sistema imune, do controle do foco infeccioso e de um delicado equilíbrio entre o estado inflamatório e o controle do mesmo. [1]

Diferentes infecções podem deflagrar diferentes respostas. Enterobactérias, como E. coli, Klebsiella e Enterobacter, expressam um tipo de lipopolissacarídeo (LPS) que é facilmente reconhecido por nosso organismo; logo, elas tendem a causar uma intensa inflamação no local da infecção e menos bacteremia. Já o meningococo (Neisseria meningitidis) expressa um tipo de LPS quase invisível, o que faz esse microrganismo ser reconhecido apenas quando ocorre bacteremia significativa e infecção grave do sistema nervoso central. Esse é um dos motivos que levam a temida meningococcemia a ser tão súbita e grave. [6]

“Interessante, mas ainda não entendi…como isso tudo vai levar à – atualmente tão comentada – disfunção orgânica?”

Excelente pergunta. A lesão orgânica é resultado de uma incapacidade do nosso organismo em direcionar a resposta inflamatória apenas às bactérias invasoras [1, 7]. Todos os radicais livres, espécies reativas de oxigênio, NET (armadilhas extracelulares de neutrófilos) e complemento ativado, liberados para acabar com os patógenos invasores, vão ativar nossas células endoteliais, aumentando a sua permeabilidade e ativando cascatas de coagulação.

Essa “tempestade de citocinas”, além de retirar uma quantidade enorme de líquido em nossos vasos, inutiliza e obstrui capilares, formando verdadeiros shunts (desvios) [12] e impedindo a perfusão dos tecidos. Infelizmente, as citocinas, as substâncias agressoras liberadas e os restos de células mortas ativam ainda mais a inflamação, o que, além de perpetuar o processo, torna-o generalizado. Como resultado, haverá um déficit perfusional sistêmico dos tecidos, com lesão e disfunção de múltiplos órgãos. [8]

“Beleza, entendi o que é disfunção orgânica e compreendi a sua relação com o processo inflamatório. Mas posso intervir para interromper o processo? Como?”

Atualmente, está bem estabelecido que o grau de bacteremia é diretamente proporcional ao grau de lesão orgânica provocada pelo sistema imune, e, quanto mais rapidamente acabarmos com essa quantidade de bactérias e toxinas no sangue, melhor o prognóstico [3]. Esse é o racional para o tão valorizado uso precoce e eficiente dos antibióticos! [9]

Ao mesmo tempo, para podermos aumentar a eficiência da antibioticoterapia, é mandatório colhermos culturas do paciente! [9]

Como expliquei antes, o déficit perfusional sistêmico da sepse é um problema muito importante e está intimamente relacionado com a lesão orgânica [8]. Mas de que forma podemos intervir? Rivers, em 2001, ao propor a famosa “Early Goal Directed Therapy” [10], deixou claro que a ressuscitação volêmica precoce e agressiva é fundamental para a sobrevida do paciente séptico. Essa máxima permanece válida até hoje [9].

E o lactato, para que serve? Sua elevação, na sepse, é um dos melhores marcadores de disfunção celular e é um fator independente para aumento de mortalidade. Seus níveis séricos são diretamente proporcionais à gravidade da doença e se traduzem pelo grau de disfunção orgânica/celular que está ocorrendo. O lactato ainda nos ajuda com uma importantíssima definição: quando maior que 2 mmol/dL e associado à necessidade de vasopressores para manter a pressão arterial média > 65 mmHg, estamos diante de um choque séptico. [11]

“Quer dizer então que tanto o diagnóstico e as definições de sepse quanto a sua conduta baseiam-se na disfunção orgânica da doença?”

Sim: era exatamente essa a mensagem que queria deixar com o texto de hoje.

Então, gostou? As coisas se explicam de forma relativamente fácil, não acha? Mesmo termos tão “espinhosos” no manejo da sepse, como disfunção orgânica, antibioticoterapia precoce, ressuscitação volêmica, lactato e toda a tempestade inflamatória por trás disso, podem, finalmente, ser compreendidos!

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“THIS…IS…SEPSIIIIS”

Quer saber mais sobre este tema fascinante? Dê uma olhada nas referências bibliográficas aqui embaixo…em se tratando de sepse, assunto é o que não falta!

Até a próxima!

*Escrito por Mateus Bond Boghossian

Referências Bibliográficas:

  • Reinhart K,Bauer M, Riedemann NC, Hartog CS. New approaches to sepsis: molecular diagnostics and biomarkers. Clin Microbiol Rev. 2012 Oct;25(4):609-34. doi: 10.1128/CMR.00016-12.
  • Bone RC, et al. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/ Society of Critical Care Medicine. Chest 101:1644 –1655
  • Kumar, A. Analternate pathophysiologic paradigm of sepsis and septic shock: implications for optimizing antimicrobial therapy.  2014 Jan 1;5(1):80-97. doi: 10.4161/viru.26913. Epub 2013 Nov 1.
  • Lakshmikanth CL, Jacob SP, Chaithra VH, de Castro-Faria-Neto HC, Marathe GK. Sepsis: insearch of cure. Inflamm Res. 2016 Mar 19. [Epub ahead of print] Review. PMID: 26995266.
  • Cellular and Molecular Immunology, 8th Edition.
  • Robert S. Munford. Severe Sepsis and Septic Shock. Harrison’s Principles of Internal Medicine, 19e, Chapter 325, Page 1752.
  • Carl Nathan. Points of control in inflammation. 2002 Dec 19-26;420(6917):846-52.
  • Derek C. Angus, M.D., M.P.H., and Tom van der Poll, M.D., Ph.D. Severe Sepsis and Septic ShockN Engl J Med 2013;369:840-51.DOI: 10.1056/NEJMra1208623.
  • Surviving Sepsis Campaign. International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock: 2012.
  • Rivers E1,Nguyen B, Havstad S, Ressler J, Muzzin A, Knoblich B, Peterson E, Tomlanovich M; Early Goal-Directed Therapy Collaborative Group. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med. 2001 Nov 8;345(19):1368-77.
  • Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar-Hari M, Annane D, Bauer M, Bellomo R, Bernard GR, Chiche JD, Coopersmith CM, Hotchkiss RS, Levy MM, Marshall JC, Martin GS, Opal SM, Rubenfeld GD, van der Poll T, Vincent JL, Angus DC. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). 2016 Feb 23;315(8):801-10. doi: 10.1001/jama.2016.0287. PubMed PMID: 26903338.
  • Can Ince. The microcirculation is the motor of sepsis. Crit Care. 2005; 9(Suppl 4): S13–S19. Published online 2005 Aug 25.doi:  1186/cc3753

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